编者按：第61届美国血液学年会于2019年12月7～10日在美国城市奥兰多举行。作为血液学的盛会，ASH汇集了全球顶级血液疾病领域专家来共同回顾一年来的收获并指导当前临床实践，同时为新的研究和进展指明方向。本届大会上多项研究入选Late-Breaking Abstracts Session。《肿瘤瞭望》特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）徐卫教授针对本届ASH大会上“LBA-1 A Randomized Phase 3 Trial of Blinatumomab Vs. Chemotherapy As Post-Reinduction Therapy in High and Intermediate Risk (HR/IR) First Relapse of B-Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) in Children and Adolescents/Young Adults (AYAs) Demonstrates Superior Efficacy and Tolerability of Blinatumomab: A Report from Children’s Oncology Group Study AALL1331”研究进行点评，以惠及各位学者。
研究介绍
AALL1331研究：中高危儿童、青少年及年轻成人B细胞急淋首次复发后，比较Blinatumomab vs.化疗作为再诱导后巩固方案的疗效和耐受性
研究背景
儿童和青少年急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的首次复发是一个棘手的临床问题，使用常规治疗方法后复发和死亡的几率很高，尤其是在早期复发[高危（HR），定义为诊断后＜36个月的骨髓复发或诊断后＜18个月的单纯髓外复发]和晚期复发且再诱导化疗后微小残留病（MRD）≥0.1%的患者中 [中危（IR）]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是该人群的首选治疗方法，但许多复发患者由于化疗引起的不良事件（AE）和/或未能达到MRD阴性的二次缓解（与最佳allo-HSCT预后相关）而无法进行HSCT。CD3-CD19 BiTE?兰妥莫单抗在复发/难治（R/R）B-ALL（儿童和成人）和MRD阳性B-ALL（成人）中具有单药疗效及较低的毒副作用。
研究方法
首要研究目的是比较纳入的1～30岁高/中危首次复发B-ALL患者的无病生存期（DFS）。所有患者接受再诱导化疗（Block 1，UKALLR3/米托蒽醌组）后随机分为两组：或是接受2周期强化化疗（Block 2/3，UKALLR3；对照组A）；或是接受2周期4周的兰妥莫单抗治疗，每周期后停药一周（Blina 1/2周期；试验组B）。Block 1治疗后骨髓原始细胞≥25%的患者不进行随机分组。随机分组治疗后，两组患者均进行allo-HSCT。
次要研究目的包括比较A、B两组间：AE、MRD清除率（流式细胞术检测，中心实验室）、总生存期（OS）及进行allo-HSCT的可能性。
在由数据安全和监察委员会进行的中期分析中（截止日期为2019/06/30），高/中危患者随机分组已提前停止。尽管在中期分析时，B组的DFS改善没有达到预定义的优势阈值；但相对于A组，B组延长的DFS和OS、较低的毒性和更佳的MRD清除率，为建立新的治疗标准提供了足够有说服力的证据。
研究结果
本研究共纳入208例高/中危患者（A组：103例，B组：105例）。两组患者之间的基线特征具有可比性。中位随访1.4年，经意向性分析：A组的2年DFS为41.0±6.2%，B组为59.3±5.4%（P=0.05）；A组的2年OS为59.2±6.0%，B组为79.4±4.5%（P=0.005）。
Block 1化疗后可检出MRD（≥0.01%）的患者中，Block 2（A组）和 Blina 第1周期（B组）治疗后无可测MRD（P＜0.01%）的患者比例分别为21%、79%（P＜0.0001）。Block 3或Blina第2周期治疗后，两组的MRD清除率相似。
诱导后毒性相关的死亡，A组出现4例（均为感染），而B组则未出现（P=0.05）。≥3级的发热性中性粒细胞减少、感染、败血症和黏膜炎发生的相对比率，Block 2/3（A组）相比Blina 1/2周期（B组）更高：44%/46% vs 4%/0%，41%/61%vs10%/11%，14%/21% vs1%/2%和25%/7%vs0/1%（除Block 3相比Blina第2周期后粘膜炎的发生率为P=0.16，其他所有比较P＜0.001）。B组第1/2周期中与兰妥莫单抗相关的AE发生率为：细胞因子释放综合征（CRS）22%/1%（≥3级1%/0%）；癫痫发作4%/0%（1%/0%）；其他神经毒性（例如认知障碍、震颤、共济失调、构音障碍）14%/11%（2%/2%）。所有与兰妥莫单抗相关的AE均已完全缓解。
从随机分组成功进行到allo-HSCT（截止日期为2019/09/30）的患者比例在两组之间存在显著差异。A组只有45%的患者（接受随机治疗的98人中有44人）进行了allo-HSCT。B组有73%的患者（接受随机治疗的103人中有75人）进行了allo-HSCT（P＜0.0001）。
研究结论
总体而言，对于高/中危首次复发的儿童和青少年B-ALL患者，兰妥莫单抗作为allo-HSCT之前的再诱导后巩固治疗，优于标准化疗，其具有更少且程度更轻的毒性反应、更高的MRD清除率、更大的可能性进行allo-HSCT，并改善了DFS率和OS率。该研究患者仍在随访中，将对长期结果进行前瞻性分析。
专家点评
在过去的几十年中，ALL的诊疗取得了长足的进步，尤其是儿童ALL的治愈率和生存率有了显著提高，SEER数据库显示，儿童和青少年患者的5年OS率分别为89%和61%。但是，目前尚未就R/R ALL的最佳治疗达成共识，仍建议患者在条件允许时参加临床试验。兰妥莫单抗是一种靶向CD19/CD3双特异性抗体，既能靶向于前体B细胞（ALL肿瘤细胞）上的CD19，又能同时特异性结合细胞毒性T细胞上的CD3。美国FDA已批准该药用于治疗成人/儿童R/R及获得血液学CR后仍存在MRD阳性的B-ALL。
这项由儿童肿瘤协作组（COG）进行的Ⅲ期随机临床试验AALL1331（NCT02101853）显示兰妥莫单抗治疗相较标准联合化疗，改善了高/中危首次复发的儿童和青少年B-ALL患者的DFS和OS，1周期治疗即取得较高的MRD清除率（79%），降低了毒性，提高了后续进行allo-HSCT的可能性。经数据安全和监察委员会的中期分析，基于已观察到患者获益，该试验已经停止高/中危患者的随机分组。AALL1331研究目前的结果令人鼓舞，但仍有待更长的随访观察以及对更多针对长期结果的前瞻性分析。
专家简介
徐卫 教授、主任医师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省血液学会副主任委员CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委兼白血病学组副组长
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委南京市血液学会委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委