晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗从细胞因子时代，到靶向治疗、免疫治疗时代，再到免疫联合治疗，不断拓展患者生存空间；但CONTACT-03研究结果表明[1]，免疫治疗失败后，继续采取免疫联合治疗的策略并不能作为优势选择，因而这部分人群的后续治疗方案仍需探索。今年ESMO大会公布的2项重磅研究（LBA87、LBA88）[2，3]表明，相对于依维莫司，HIF-2α抑制剂Belzutifan能够显著改善晚期ccRCC患者的PFS和ORR；并且Belzutifan联合卡博替尼显示了持久的抗肿瘤活性以及与既往观察一致的安全性。在大会现场，《肿瘤瞭望》有幸邀请到北京大学肿瘤医院盛锡楠教授进行深度解读。
编者按：晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗从细胞因子时代，到靶向治疗、免疫治疗时代，再到免疫联合治疗，不断拓展患者生存空间；但CONTACT-03研究结果表明[1]，免疫治疗失败后，继续采取免疫联合治疗的策略并不能作为优势选择，因而这部分人群的后续治疗方案仍需探索。今年ESMO大会公布的2项重磅研究（LBA87、LBA88）[2，3]表明，相对于依维莫司，HIF-2α抑制剂Belzutifan能够显著改善晚期ccRCC患者的PFS和ORR；并且Belzutifan联合卡博替尼显示了持久的抗肿瘤活性以及与既往观察一致的安全性。在大会现场，《肿瘤瞭望》有幸邀请到北京大学肿瘤医院盛锡楠教授进行深度解读。
#1
Belzutifan对比依维莫司用于经治晚期ccRCC的疗效：随机、开放标签、III期LITESPARK-005研究（摘要号：LBA88）
背景：Belzutifan是美国批准的首个口服HIF-2α抑制剂，用于VHL相关肾细胞癌、pNET和CNS血管母细胞瘤患者的治疗，并在肾细胞癌中具有抗肿瘤活性。III期LITESPARK-005研究（NCT04195750）旨在评估Belzutifan对比依维莫司在经治晚期ccRCC中的疗效。
方法：入组年龄≥18岁、KPS≥70%的晚期ccRCC患者，这些患者既往接受过1-3线全身治疗，包括抗PD-（L）1和VEGF-TKI，按照1:1的比例随机分配至Belzutifan组（120 mg QD）或依维莫司组（10 mg QD），治疗直至发生进展或毒性不可耐受。研究设置双主要终点，包括盲法独立中心审查（BICR）的PFS和OS。次要终点包括BICR根据RECIST 1.1评估的ORR（关键）、根据FKSI-DRS评估的安全性和至恶化时间（TTD）。首次中期分析（IA1）时报告了PFS和ORR结果。
结果：Belzutifan组和依维莫司组分别入组了374例和372例患者。IA1的中位随访时间为18.4个月（范围9.4–31.7），Belzutifan组的PFS和ORR优于依维莫司组；OS没有达到统计学意义。IA2的中位随访时间为25.7个月（范围，16.8–39.1），PFS、OS和ORR结果与IA1一致。Belzutifan组有13例（3.5%）患者达到完全缓解（CR），依维莫司组没有患者达到CR。Belzutifan组的12个月PFS率（33.7%vs 17.6%）和18个月PFS率（22.5%vs 9.0%）均高于依维莫司组。
Belzutifan组和依维莫司组分别有22.6%和5.0%的患者正在接受治疗；5.9%和14.7%的患者因任何AE而停止研究治疗；38.7%和39.4%的患者发生3-5级TRAEs。Belzutifan组的TTD优于依维莫司组（NR vs 2.0个月，HR 0.53，95%CI：0.41–0.69；P＜0.0001）。
结论：在免疫检查点和抗血管生成治疗后，相比于依维莫司，Belzutifan治疗晚期ccRCC患者的PFS和ORR显著改善。Belzutifan的安全性与既往报告一致，没有新的安全性信号。
#2
II期LITESPARK-003研究：Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC（摘要号：LBA87）
背景：II期LITESPARK-003研究（NCT03634540）的初步结果显示，作为晚期ccRCC患者的一线（队列1）和后线（队列2）治疗，Belzutifan联合卡博替尼具有良好的抗肿瘤活性。本研究分析了队列1和队列2的最新结果。
方法：入组患者为ECOG PS 0或1的晚期ccRCC。队列1患者既往未接受过晚期肾癌全身治疗；队列2患者既往接受过免疫治疗和≤2线晚期肾细胞癌全身治疗方案。所有患者每天一次口服120 mg belzutifan和60 mg卡博替尼。主要终点是研究者评估的ORR（RECIST v1.1）。次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。
结果：队列1有50例患者，队列2有52例患者。队列1大多数患者（n=28，56%）为IMDC低危，队列2大多数（n=41，79%）为IMDC中/高危。队列1的中位随访时间为24.3个月（范围，4.1-48.2），队列2为39.8个月（范围，33.1-55.0）。队列1总体人群ORR为70%，队列2为31%。队列1中的中位DOR为28.6个月（范围，1.9+至35.8），队列2为31.5个月（范围，4.2+至36.8）。队列1患者的≥24个月持续应答率为57%，队列2为51%。
队列1的中位PFS为30.3个月（95%CI，16-NR），队列2为13.8个月（95%CI，9-19）。队列1的中位OS为NR（95%CI，NR-NR），队列2为26.7个月（95%CI，20-41）。
总体而言，队列1有23例（46%）患者发生3-5级治疗相关不良事件（TRAE），队列2则为33例（63%）。队列1没有患者死于TRAE，队列2中有1例（2%）死于TRAE（呼吸衰竭）。
结论：在LITESPARK-003研究的最新分析中，Belzutifan联合卡博替尼显示了持久的抗肿瘤活性以及与既往观察一致的安全性。这些结果进一步支持HIF-2α抑制剂和VEGFR-TKI联合应用作为晚期肾细胞癌一线和后续治疗的潜在选择。
大咖点评：
目前晚期肾癌已经进入免疫治疗及免疫联合治疗时代，ASCO大会公布了卡博替尼联合免疫用于免疫治疗失败人群的研究，数据显示其为阴性结果；而今年ESMO大会有两项肾癌领域的研究值得关注，一是本次ESMO大会公布了Belzutifan对比依维莫司用于既往靶向与免疫治疗失败后的随机对照3期临床研究，为我们提供了免疫与靶向治疗失败后接受HIF抑制剂治疗的依据。另外一项就是Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的LITESPARK-003研究，包括了一线以及多线治疗两队列人群，虽然是2期临床研究，但前期数据已表明其显著疗效，本次ESMO大会更新了完整数据，上述研究均旨在解决免疫治疗失败后如何选择的难题。
ASCO大会的KEYNOTE-426[4]和CLEAR[5]两项研究针对一线免疫治疗失败后的患者进行了探索，结果表明继续免疫治疗并不具有明显优势。而本次ESMO大会的Belzutifan则侧重于后线选择，研究均纳入了接受过TKI或者免疫治疗的患者，LITESPARK-003[2]及LITESPARK-005[3]两项研究结果表明，Belzutifan对晚期ccRCC具有较好的抗肿瘤活性。既往免疫和靶向TKI治疗失败后，通常使用mTOR抑制剂依维莫司进行治疗。LITESPARK-005研究[3]表明，相对于依维莫司，HIF-2α抑制剂也可成为晚期ccRCC治疗的有利武器。相信随着研究深入，HIF-2α抑制剂治疗线数也能够不断前移。
相比于单药Belzutifan，联合VEGFR-TKI似乎可以获得更好的疗效，国外开展了Belzutifan联合卡博替尼的II期研究[2]，无论是一线，还是多线治疗后，包括国内开展的小样本Belzutifan联合仑伐替尼用于既往治疗失败ccRCC的研究；均表明相对于Belzutifan单药，联合数据更好，因此未来HIF-2α抑制剂依然要走联合治疗的道路，Belzutifan联合TKI方案是免疫治疗失败后未来的主要应用场景。虽然目前对于免疫治疗失败人群，卡博替尼是较优的单药选择，如果能够联合HIF-2α抑制剂，理论上可能会达到更好疗效。同时我们也希望，未来Belzutifan能够联合现有药物（包括卡博替尼、仑伐替尼等）开展更多临床研究，进而提升疗效并前移治疗线数；希望类似的临床试验数据能够早日出炉，为免疫联合治疗失败后的患者提供比现有治疗更好的选择方案。
参考文献：
1.Pal，Sumanta Kumar，et al."Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment(CONTACT-03):a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial."The Lancet(2023).
2.T.K.Choueiri，T.Bauer，J.R.Merchan et al.LBA87-Phase II LITESPARK-003 study of belzutifan in combination with cabozantinib for advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC).ESMO 2023
3.L.Albiges，B.I.Rini，K.Peltola，et al.LBA88-Belzutifan versus everolimus in participants(pts)with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC):Randomized open-label phase III LITESPARK-005 study.ESMO 2023.
4.Rini，Brian I.，et al.Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma:5-year analysis of KEYNOTE-426.(2023):LBA4501.
5.Motzer R J，Porta C，Eto M，et al.Final prespecified overall survival(OS)analysis of CLEAR:4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab(L+P)vs sunitinib(S)in patients(pts)with advanced renal cell carcinoma(aRCC)[J].J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 4502)
盛锡楠教授
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
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