[EAU 2016] 精选壁报(五):前列腺癌研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2016/3/15 18:08:54  浏览量:26719

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最近,代谢重塑已被认为是肿瘤发生的新机制。在不稳定的肿瘤微环境,肿瘤细胞可驱动肿瘤相关纤维细胞进行代谢重塑(“逆Warburg效应”),并为持续的肿瘤细胞增殖提供乳酸“燃料”。

  前列腺癌治疗新途径:靶向细胞代谢

 

  最近,代谢重塑已被认为是肿瘤发生的新机制。在不稳定的肿瘤微环境,肿瘤细胞可驱动肿瘤相关纤维细胞进行代谢重塑(“逆Warburg效应”),并为持续的肿瘤细胞增殖提供乳酸“燃料”。参与这种相互作用的单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4可作为前列腺癌(PCa)的功能性和预后标记物。晚期前列腺癌很难治愈,英国纽卡斯尔大学北方癌症研究所的Bedaj M.等探讨了前列腺癌乳酸代谢和耐药性之间存在的关联。

 

  方法  利用对抗雄激素治疗敏感的LNCaP及其衍生的恩杂鲁胺(MDV)耐药细胞系(LNCaP-EnzR)作为前列腺癌研究模型,原代纤维母细胞作为肿瘤基质。用蛋白免疫印迹法和乳酸含量测定法分别评价MCT的表达与活性;用siRNA技术和特异的MCT1抑制剂检测MCT1抑制。在传统抗雄激素治疗复发前后,用免疫组化染色前列腺癌组织芯片评价癌性和良性临床组织样本(含配对患者组织样本)中MCT1和MCT4的表达。

 

  结果  MCT1和MCT4在抗雄激素耐药细胞系和纤维母细胞中均过表达。运用肿瘤细胞条件培养基处理的纤维母细胞可启动乳酸输出增强的转变。在缺氧条件下(1% O2),恩杂鲁胺耐药系利用MCT1,并上调MCT4转运蛋白可有效地清除乳酸。而MCT1敲除或抑制可导致细胞内乳酸堆积和随后的细胞增殖潜能的下降。此外,MCT1和MCT4在前列腺组织样本中高表达,并与肿瘤分级、局部浸润和转移等临床病理指标密切相关。最后,激素正常前列腺癌中,MCT-1的表达似乎比MCT-4要高。尚无迹象表明激素去势治疗的患者中,其MCT-1和MCT-4相对表达谱有所不同。然而免疫组化染色分析表明,在去势抵抗性前列腺癌的后期MCT-1表达增强,同时MCT-4表达降低。

 

  结论  MCT转运蛋白水平的改变允许LNCaP耐药系有效地调整自身新陈代谢,促进纤维母细胞的“逆Warburg”表型。MCT1转运蛋白对代谢平衡和细胞存活尤其重要,是攻克或延缓前列腺癌耐药的有前景的药物作用靶点。

 

  EAU16会议摘要39:Targeting cell metabolism to improve prostate cancer therapeutics

 

  靶向雄激素受体DNA结合域的化合物对前列腺癌的疗效研究

 

  在去势抵抗性前列腺癌中,对靶向雄激素受体(AR)配体结合域的传统治疗方法发生抵抗不可避免,这就需要研发与AR不同结合域结合并具有新作用机制的小分子化合物。最近,加拿大温哥华前列腺中心泌尿系Borgmann H.等在AR-DNA结合域(DBD)蛋白质表面发现一个袋装结构,有可能作为药物的治疗靶点。本研究该研究组应用一种AR-DBD特效化合物,在体内体外验证了对多个前列腺癌细胞系抑制作用的临床前研究数据。

 

  方法  采用MTS实验测定VPC-14449对激素敏感细胞系LNCaP、恩杂鲁胺耐药细胞系MR49C和AR变异驱动细胞系22Rv1细胞生长的影响,并与恩杂鲁胺进行比较。此外,用萤光素酶报告实验评价VPC-14449对这些细胞系AR转录活性的效应。在去势的前列腺癌小鼠模型中,使用该化合物治疗4周后,测定其LNCaP肿瘤异种移植物的体积和血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化。

 

  结果  在所有三个细胞系中VPC-14449治疗均可致剂量依赖性的细胞生长抑制。恩杂鲁胺可抑制LNCaP细胞的生长,但在未观察到对22Rv1和MR49C细胞(在高浓度化合物下对恩杂鲁胺有竞争效应)的影响。VPC-14449可阻断LNCaP、MR49C 和22Rv1细胞系的AR转录活性。该化合物治疗去势小鼠模型后第四周,68%(P <0.01)的小鼠LNCaP肿瘤异种移植物的生长受到抑制,81%(P <0.01)的小鼠血清前列腺特异性抗原(PSA)水平降低。

 

  结论  在多个前列腺癌细胞系的体内体外的临床前研究中中,AR-DBD抑制性化合物显示出了优良的效果。AR-DBD抑制化合物有可能成为治疗去势抵抗前列腺癌的有效手段。

 

  EAU16会议摘要40:Efficacy of prostate cancer compound with novel mechanism of action targeting the DNA binding domain of the androgen receptor

版面编辑:张楠  责任编辑:果果

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EAU16 欧洲泌尿协会年度大会前列腺癌

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